Médicos e pesquisadores, durante anos, conviveram com uma das maiores incertezas no tratamento da demência frontotemporal hereditária: por que pacientes portadores da mesma mutação genética apresentam trajetórias tão diferentes da doença? Um amplo estudo internacional, publicado neste sábado (1º), na revista The Lancet Neurology, oferece agora a resposta mais consistente já produzida sobre essa questão. Ao analisar dados de centenas de pacientes acompanhados em diversos países, pesquisadores concluíram que a sobrevida é determinada principalmente pela forma como a doença se manifesta clinicamente e pela idade em que surgem os primeiros sintomas — e não diretamente pela mutação genética responsável pelo quadro.

A pesquisa foi liderada por Arabella Bouzigues, do Dementia Research Centre da University College London (UCL), em colaboração com dezenas de especialistas do consórcio internacional GENFI (Genetic Frontotemporal Dementia Initiative), envolvendo instituições da Bélgica, Canadá, Finlândia, França, Alemanha, Itália, Holanda, Portugal, Espanha, Suécia e Reino Unido. O trabalho representa o maior levantamento já realizado sobre a história natural da demência frontotemporal genética.

Os pesquisadores analisaram retrospectivamente 278 pacientes sintomáticos, recrutados em 32 centros de pesquisa internacionais, todos portadores de mutações nos genes C9orf72, GRN ou MAPT, responsáveis pela maior parte dos casos hereditários da doença. Entre os participantes, 162 morreram durante o período de acompanhamento, enquanto 116 permaneciam vivos na data de encerramento da análise, em junho de 2024.

Os resultados mostram que a sobrevida mediana após o início dos sintomas foi de 6,94 anos. Quando separados por alteração genética, os pacientes com mutações no gene GRN apresentaram uma sobrevida mediana de 6,63 anos; aqueles com expansão do C9orf72, 7,04 anos; e os portadores de mutações no MAPT, 8,56 anos. Apesar dessas diferenças aparentes, a análise estatística revelou que a mutação, isoladamente, não determina o prognóstico. Seu efeito ocorre de maneira indireta, influenciando fatores como idade de início e apresentação clínica da doença.

Segundo os autores, essa descoberta altera a compreensão da enfermidade. Na interpretação apresentada no artigo, "o grupo genético não afeta diretamente as estimativas de sobrevida; seu efeito é mediado pela idade de início e pelo fenótipo clínico".

Outro resultado considerado decisivo diz respeito às manifestações clínicas. Pacientes cuja doença evolui para a associação entre demência frontotemporal e esclerose lateral amiotrófica (FTD-ALS) apresentaram o pior prognóstico entre todos os grupos avaliados. Da mesma forma, indivíduos cujos primeiros sintomas foram motores ou de linguagem tiveram evolução significativamente mais rápida do que aqueles que iniciaram a doença com alterações predominantemente comportamentais.

A idade também demonstrou exercer forte influência. A cada aumento de cinco anos na idade de início dos sintomas, o risco de evolução desfavorável aumentou significativamente. Em contrapartida, pacientes cuja doença apresentava progressão mais lenta desde o início mostraram maior tempo de sobrevida, indicando que a velocidade inicial da degeneração constitui um dos principais indicadores prognósticos.

Os pesquisadores ainda identificaram diferenças geográficas. Pacientes residentes na Europa Central e na Europa Meridional apresentaram prognóstico inferior ao observado em participantes do norte da Europa. Entretanto, a modelagem estatística mostrou que essa diferença não decorre diretamente da região de residência, mas da distribuição distinta das mutações genéticas e das características clínicas entre essas populações.

Um dos avanços mais relevantes do estudo foi o desenvolvimento do GENFI-SI (Genetic Frontotemporal Dementia Survival Index), um índice capaz de estimar o risco individual de sobrevivência em cinco e dez anos. A ferramenta combina idade de início, duração da doença, forma clínica e outras variáveis relevantes em uma única pontuação prognóstica. Nos testes realizados pelos pesquisadores, o modelo apresentou desempenho considerado elevado, alcançando uma área sob a curva (AUC) de 0,90 para prever a sobrevida em cinco anos, além de 87% de sensibilidade e 75% de especificidade utilizando o ponto de corte definido pelos autores.

Para verificar se o índice manteria sua precisão em outra população, a equipe realizou uma validação externa envolvendo 167 pacientes de coortes da Itália e da Finlândia. Nessa nova análise, o desempenho permaneceu robusto, com AUC de 0,82, reforçando o potencial da ferramenta para aplicação em pesquisas clínicas futuras.

Na discussão do artigo, os pesquisadores destacam que os resultados modificam a forma de interpretar a doença. Em vez de concentrar a atenção exclusivamente na mutação genética identificada, médicos devem considerar principalmente a idade em que os sintomas aparecem, a velocidade de progressão e o tipo de manifestação clínica para estimar o prognóstico de cada paciente. Os autores argumentam que essa abordagem poderá melhorar o planejamento do cuidado, orientar famílias e tornar os ensaios clínicos mais precisos ao selecionar grupos de pacientes com perfis semelhantes de evolução.

Apesar do avanço, o grupo reconhece limitações importantes. O estudo utilizou dados retrospectivos, sujeitos a vieses de seleção e diferenças entre centros na determinação do início dos sintomas. Além disso, o modelo ainda não incorpora biomarcadores atualmente considerados promissores, como o neurofilamento de cadeia leve (NfL), nem fatores genéticos modificadores e aspectos relacionados ao estilo de vida, que poderão aperfeiçoar futuras versões do índice prognóstico.

Na avaliação final, os pesquisadores afirmam que o trabalho representa a primeira investigação internacional de grande escala capaz de integrar genética, manifestações clínicas e análise estatística avançada para compreender a evolução da demência frontotemporal hereditária. Mais do que estabelecer novas estimativas de sobrevida, o estudo inaugura uma estratégia de prognóstico individualizado que poderá orientar tanto o atendimento clínico quanto o desenvolvimento de terapias modificadoras da doença, uma das maiores prioridades atuais da neurologia.